この約１年間に発表された学術論文
水素医学の学術論文は、近年、年間100報以上が発表されています。全部は紹介できませんが、2017年８月–2018年８月における水素健康医学の進展について、発表された主な学術論文を紹介します。新たな視点がいくつも導入され、水素の効果の奥深さがさらに明らかになりました。また、病気の人に対する効果だけではなく、健常人に対する効果も発表されています。
(1)臨床試験の報告
臨床試験の結果として、脳梗塞患者[1]と心筋梗塞患者[2]への水素ガスの吸入効果が報告された。脳梗塞患者への水素ガスの効果は、すでに薬事承認された薬剤との比較であり、水素ガスの有効性は優れていることが証明された[1]。また、血液透析液に水素を含ませると透析患者の生存期間が長くなることが示された[3]。
認知症の前段階である軽度認知障害者（MCI: mild cognitive impairment）が、水素水（1.2mg/L）を１日平均300 mL、１年間飲むことによって改善の傾向があり、APOE4遺伝子保因者では、顕著な改善効果が有意に認められた[4]。また、アルツハイマー病患者に水素ガス（3%）を吸入させることによってさせることによって、５か月で顕著な改善が認められた[5]。
(2)健常人に対する効果：疲労への効果
従来、動物実験でも臨床試験でも、水素ガスや水素水は病気の改善や予防の研究が主であった。この１年間で健常人に対する効果が相次いで報告された。まず、一般の生活において健常人が高濃度水素水を飲むことによって、疲労が改善された [6] [7]。
(3) 健常人に対する効果：いわゆるダイエット効果
水素水または水素発生タブレットを飲むことにより、いわゆるダイエット効果が示された[8, 9]。
(4)農業・水産業分野の拡張
水素を用いた農業については多くの論文がだされている。本年は、出芽の促進、エチレンガスの放出抑制による果物の保存などについての論文が発表された[10, 11]。また、キノコに対する水素の効果も報告された[12] [13]。魚に対して自然免疫機能の向上が報告された[14]ので、今後は水産業への水素の応用が期待される。
(5）水素の摂取法について：入浴と水素ガスの皮下注射
水素入浴は日本ではすでに流通しているが、水素入浴の美容効果などが英文論文としてあいついで報告された[15] [16]。
また、水素ガスを皮下注射する方法が紹介されている[17]。
(6)水素の多機能性
水素の基本的な抗酸化作用であるが、培養細胞でヒドロキシルラジカルを直接減少させる作用[18]と転写因子Nrf2を活性化することによって抗酸化酵素を誘導する水素の間接的な作用が報告された [19] [20] [21]。
水素には、抗酸化作用の他に、炎症抑制作用、エネルギー代謝促進作用、細胞死抑制作用と多機能であることが明らかにされているが、さらに自食作用（Autophagy）を制御することが明らかにされた[22] [23]。また、ミトコンドリアの品質を管理するマイトファジー(mitophagy)にも関与することが報告された[24]。
(7)シグナル伝達制御と遺伝子発現制御
水素の効果は、直接作用よりも遺伝子発現制御を通じて、間接的に多面的な作用をすることが明らかにされている。
遺伝子発現制御に関しては、水素がヒストンのメチル化を促進して遺伝子発現を抑制することが報告された[25]。これは、水素医学にとって新しい概念で極めて重要な報告である。また、miRNA（microRNA）の関与も報告され[26]、ヒートショックレスポンスについても報告された[27]。
シグナル伝達制御については、Aktキナーゼを中心に進められている[28] [29] [30] [31]。
(8)今後の解決すべき課題
水素の脳を護る作用としてGhrelinホルモンを胃から放出させる作用が注目されているが、遺伝子欠損マウスを用いることによって、すべてをそれだけで説明できないことがわかり、水素の作用は単純でないことが明らかにされた[32]。
水素水を事前に投与して(preconditioning)、水素が体内になくなった以後も効果を発揮することが動物実験であきらかにされている[33]。これは、日常的に水素水を摂取することで、病気の予防につながる概念として今後の発展が期待される。
References
1. Ono H, Nishijima Y, Ohta S, Sakamoto M, Kinone K, Horikosi T, et al. Hydrogen Gas Inhalation Treatment in Acute Cerebral Infarction: A Randomized Controlled Clinical Study on Safety and Neuroprotection. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017; 26: 2587-2594.
2. Katsumata Y, Sano F, Abe T, Tamura T, Fujisawa T, Shiraishi Y, et al. The Effects of Hydrogen Gas Inhalation on Adverse Left Ventricular Remodeling After Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevated Myocardial Infarction- First Pilot Study in Humans. Circ J. 2017; 81: 940-947.
3. Nakayama M, Itami N, Suzuki H, Hamada H, Yamamoto R, Tsunoda K, et al. Novel haemodialysis (HD) treatment employing molecular hydrogen (H2)-enriched dialysis solution improves prognosis of chronic dialysis patients: A prospective observational study. Scientific reports. 2018; 8: 254.
4. Nishimaki K, Asada T, Ohsawa I, Nakajima E, Ikejima C, Yokota T, et al. Effects of Molecular Hydrogen Assessed by an Animal Model and a Randomized Clinical Study on Mild Cognitive Impairment. Curr Alzheimer Res. 2018;15: 482-492.
5. Ono H, Nishijima Y, Sakamoto M, (—-), Ohta S. Pilot study on therapeutic inhalation of hydrogen gas for improving patients with Alzheimer’s disease assessed by cognitive subscale scores and magnetic resonance diffusion tensor imaging. Int J Alzheimers & Neuro Disorder. 2018; 1:004.
6. Mizuno K, Sasaki AT, Ebisu K, Tajima K, Kajimoto O, Nojima J, et al. Hydrogen-rich water for improvements of mood, anxiety, and autonomic nerve function in daily life. Medical gas research. 2017;7: 247-255.
7. Watanabe, K., Tsuji, S., Hiramatsu, N., Monden, T., Kajimoto, O. Effects of hydrogen-rich water on attenuating fatigue induced by daily activities or mental tasks. Jpn Pharmacol Ther. 2017; 46(4): 581-596.
8. Nakasone, Y., Oozono, J., Eriko, S., Hasumi, K, Kondo, S. Effect of Intake of Molecular Hydrogen-infused Water on the Status of Obesity in Adult Subjects –A Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group Study. Jpn Pharmacol Ther . 2017; 45(11): 1821-1830.
9. Korovljev D, Trivic T, Drid P, Ostojic SM. Molecular hydrogen affects body composition, metabolic profiles, and mitochondrial function in middle-aged overweight women. Ir J Med Sci. 2018;187: 85-89.
10. Su, J., Zhang, Y., Nie, Y., (…), Du, Y., Shen, W. Hydrogen-induced osmotic tolerance is associated with nitric oxide-mediated proline accumulation and reestablishment of redox balance in alfalfa seedlings. Environmental and Experimental Botany. 2018; 147: 249-260.
11. Hu, H., Zhao, S., Li, P., Shen, W. (2018) Hydrogen gas prolongs the shelf life of kiwifruit by decreasing ethylene biosynthesis. Postharvest Biology and Technology. 2018; 135, 123-130.
12. Chen H, Zhang J, Hao H, Feng Z, Chen M, Wang H, et al. Hydrogen-rich water increases postharvest quality by enhancing antioxidant capacity in Hypsizygus marmoreus. AMB Express. 2017; 7: 221.
13. Chen H, Hai H, Wang H, Wang Q, Chen M, Feng Z, et al. Hydrogen-rich water mediates redox regulation of the antioxidant system, mycelial regeneration and fruiting body development in Hypsizygus marmoreus. Fungal Biol. 2018; 122: 310-321.
14. Hu Z, Wu B, Meng F, Zhou Z, Lu H, Zhao H. Impact of molecular hydrogen treatments on the innate immune activity and survival of zebrafish (Danio rerio) challenged with Aeromonas hydrophila. Fish Shellfish Immunol. 2017; 67: 554-560.
15. Tanaka Y, Saitoh Y, Miwa N. Electrolytically generated hydrogen warm water cleanses the keratin-plug-clogged hair-pores and promotes the capillary blood-streams, more markedly than normal warm water does. Medical gas research. 2018; 8: 12-18.
16. Zhu Q, Wu Y, Li Y, Chen Z, Wang L, Xiong H, et al. Positive effects of hydrogen-water bathing in patients of psoriasis and parapsoriasis en plaques. Scientific reports. 2018; 8: 8051.
17. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z, et al. Subcutaneous injection of hydrogen gas is a novel effective treatment for type 2 diabetes. J Diabetes Investig. 2018; 9: 83-90.
18. Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Hydrogen gas alleviates oxygen toxicity by reducing hydroxyl radical levels in PC12 cells. PloS one. 2017;12: e0173645.
19. Yuan J, Wang D, Liu Y, Chen X, Zhang H, Shen F, et al. Hydrogen-rich water attenuates oxidative stress in rats with traumatic brain injury via Nrf2 pathway. J Surg Res. 2018; 228: 238-246.
20. Wang C, Liao Y, Wang S, Wang D, Wu N, Xu Q, et al. Cytoprotective effects of diosmetin against hydrogen peroxide-induced L02 cell oxidative damage via activation of the Nrf2-ARE signaling pathway. Mol Med Rep. 2018;17: 7331-7338.
21. Yu Y, Yang Y, Bian Y, Li Y, Liu L, Zhang H, et al. Hydrogen Gas Protects Against Intestinal Injury in Wild Type But Not NRF2 Knockout Mice With Severe Sepsis by Regulating HO-1 and HMGB1 Release. Shock. 2017;48: 364-370.
22. Wang H, Huo X, Chen H, Li B, Liu J, Ma W, et al. Hydrogen-Rich Saline Activated Autophagy via HIF-1alpha Pathways in Neuropathic Pain Model. Biomed Res Int. 2018; 2018: 4670834.
23. Jiang X, Niu X, Guo Q, Dong Y, Xu J, Yin N, et al. FoxO1-mediated autophagy plays an important role in the neuroprotective effects of hydrogen in a rat model of vascular dementia. Behav Brain Res. 2019;356:98-106．
24. Wu X, Li X, Liu Y, Yuan N, Li C, Kang Z, et al. Hydrogen exerts neuroprotective effects on OGD/R damaged neurons in rat hippocampal by protecting mitochondrial function via regulating mitophagy mediated by PINK1/Parkin signaling pathway. Brain Res. 2018;1698:89-98.
25. Sobue S, Inoue C, Hori F, Qiao S, Murate T, Ichihara M. Molecular hydrogen modulates gene expression via histone modification and induces the mitochondrial unfolded protein response. Biochem Biophys Res Commun. 2017;493: 318-324.
26. Wang X, Wang J. High-content hydrogen water-induced downregulation of miR-136 alleviates non-alcoholic fatty liver disease by regulating Nrf2 via targeting MEG3. Biol Chem. 2018; 399: 397-406.
27. Nishiwaki H, Ito M, Negishi S, Sobue S, Ichihara M, Ohno K. Molecular hydrogen upregulates heat shock response and collagen biosynthesis, and downregulates cell cycles: meta-analyses of gene expression profiles. Free radical research. 2018; 52: 434-445.
28. Wu W, Liu BH, Xie CL, Xia XD, Zhang YM. Neuroprotective effects of N-acetyl cysteine on primary hippocampus neurons against hydrogen peroxide-induced injury are mediated via inhibition of mitogen-activated protein kinases signal transduction and antioxidative action. Mol Med Rep. 2018; 17: 6647-6654.
29. Chen K, Sun Y, Diao Y, Zhang T, Dong W. Hydrogen-rich solution attenuates myocardial injury caused by cardiopulmonary bypass in rats via the Janus-activated kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway. Oncol Lett. 2018; 16: 167-178.
30. Lee J, Yang G, Kim YJ, Tran QH, Choe W, Kang I, et al. Hydrogen-rich medium protects mouse embryonic fibroblasts from oxidative stress by activating LKB1-AMPK-FoxO1 signal pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 491: 733-39.
31. Zhang B, Zhao Z, Meng X, Chen H, Fu G, Xie K. Hydrogen ameliorates oxidative stress via PI3K-Akt signaling pathway in UVB-induced HaCaT cells. Int J Mol Med. 2018; 41: 3653-3661.
32. Yoshii Y, Inoue T, Uemura Y, Iwasaki Y, Yada T, Nakabeppu Y, et al. Complexity of Stomach-Brain Interaction Induced by Molecular Hydrogen in Parkinson’s Disease Model Mice. Neurochem Res. 2017;42: 2658-2665.
33. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, et al. Preadministration of Hydrogen-Rich Water Protects Against Lipopolysaccharide-Induced Sepsis and Attenuates Liver Injury. Shock. 2017;48: 85-93.